Здесь можно найти учебные материалы, которые помогут вам в написании курсовых работ, дипломов, контрольных работ и рефератов. Так же вы мажете самостоятельно повысить уникальность своей работы для прохождения проверки на плагиат всего за несколько минут.
Предлагаем нашим посетителям воспользоваться бесплатным программным обеспечением «StudentHelp», которое позволит вам всего за несколько минут, выполнить повышение оригинальности любого файла в формате MS Word. После такого повышения оригинальности, ваша работа легко пройдете проверку в системах антиплагиат вуз, antiplagiat.ru, РУКОНТЕКСТ, etxt.ru. Программа «StudentHelp» работает по уникальной технологии так, что на внешний вид, файл с повышенной оригинальностью не отличается от исходного.
Работа № 116462
Наименование:
Курсовик «Верапамир гидрохорид способы синтеза,методы анализа и преминение в медецинской практике»
Информация:
Тип работы: Курсовик.
Предмет: Химия.
Добавлен: 05.06.2019.
Год: 2018.
Страниц: 20.
Уникальность по antiplagiat.ru: 39. *
Описание (план):
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
СИНТЕЗ, МЕТОДЫ АНАЛИЗА И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ВЕРАПАМИЛА ГИДРОХЛОРИДА
1.1. Синтез и методы анализа верапамила гидрохлорида 1.2. Фармакологическая активность и применение в медицине верапамила гидрохлорида Литература
?
ВВЕДЕНИЕ
В конце 60-х годов была обнаружена способность некоторых экзогенных фармакологических веществ тормозить прохождение ионов кальция через «медленные» каналы. Первыми такими веществами были производные фенилалкиламина – прениламин (дифрил) и верапамил, предложенные первоначально в качестве коронарорасширяющих средств. В настоящее время известен ряд соединений, оказывающих подобное действие. Их объединяют под групповым названием «антагонисты кальция», «блокаторы кальциевых каналов», «блокаторы «медленных» каналов», «блокаторы входа кальция» и др. Принято название «антагонисты кальция». Основным типичным представителем этой группы является в настоящее время верапамил. Успешное использование верапамила в качестве антиангинального средства, стимулирует интерес исследователей к совершенствованию методов его анализа.
?
СИНТЕЗ, МЕТОДЫ АНАЛИЗА И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ВЕРАПАМИЛА ГИДРОХЛОРИДА
Верапамил был синтезирован в конце 50-х годов в поисках антиадренергических средств, оказывающих коронарорасширяющее действие. В определенной степени верапамил оказывает антиадренергическое действие и ограничивает поступление симпатических импульсов к кровеносным сосудам, сердцу и другим органам. Однако в дальнейшем (1967 г.) было показано, что действие верапамила на сердце (в частности, отрицательный инотропный эффект) следует объяснить его специфической способностью тормозить прохождение в кардиомициты ионов кальция. Этим было положено начало созданию новой группы лекарственных средств – антагонистов ионов кальция.
Синтез и методы анализа верапамила гидрохлорида
Синтез верапамила состоит из трех стадий: на первой стадии получают 2-(3,4-диметоксифени )-3-метилбутиронитри взаимодействием 3,4-диметоксифенилац тонитрила с изопропил хлоридом в присутствии натрия гидрида; на второй – N-[2-(3,4-диметоксиф нил)этил]метилхлорпр пиламин – взаимодействием 1-бром-3-хлорпропана с N-[2-(3,4-диметоксиф нил)этил] метиламином; третья стадия – взаимодействие образующихся продуктом между собой [1,2,3]: I
3,4-диметоксифенил- изопропил 2-(3,4-диме оксифенил)-3-метил- ацетонитрил хлорид бутиронитрил II
N-[2-(3,4-диметоксиф нил)этил]метилхлорпр пиламин III
верапамил
В работе [4] описан ферментный синтез (S)- и (R)-энантиомеров верапамила. Ключевая стадия синтеза состоит в энантиоселективном ацетилировании (Z)-(±)-3-(3,4-димет ксифенил)-1,4-димети пент-2-енол винилацетатом в присутствии липазы PS в среде эфира при комнатной температуре в течение 18 часов с образованием (Z,R)-(-)- и (Z,R)-(+)-3-(3,4-дим токсифенил)-1,4-диме илпент-2-ен л ацетата. Последние стереоспецифической перегруппировкой Айрленда-Кляйзена превращают в соответствующие (E,S)-(+)- и (E,R)-(-)-3-(3,4-дим токсифенил)-3-изопро илгекс-4-ен вые кислоты – промежуточные вещества, из которых обычным способом получают (S)- и (R)-верапамил.
По физическим свойствам верапамил представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в воде, умеренно растворимый в 96% спирте, легко растворимый в метаноле. Плавится при температуре около 144оС [5,6]. При идентификации субстанции предпочтение отдают физико-химическим методам анализа. 0,002 % раствор субстанции верапамила гидрохлорида в 0,01 М растворе кислоты хлористоводородной в области от 210 нм до 340 нм должен иметь два максимума при длинах волн 229 и 278 нм и плечо при длине волны около 282 нм. Отношения оптической плотности в максимуме при длине волны 278 нм к оптической плотности при длине волны 229 нм должно быть от 0,35 до 0,39. Инфракрасный спектр поглощения субстанции, полученный в дисках калия бромида, должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца (ФСО) верапамила гидрохлорида. Идентифицируют субстанцию также методом тонкослойной хроматографии, используя в качестве тонкого слоя подходящий силикагель с флуоресцентным индикатором с оптимальной интенсивностью поглощения при длине волны 254 нм. В качестве растворов сравнения используют растворы ФСО верапамила гидрохлорида и ФСО папаверина гидрохлорида, в качестве подвижной фазы – смесь растворителей - диэтиламин – циклогексан (15:85), проявитель – УФ-свет при длине волны 254 нм [5,6,7]. Наличие остатка кислоты хлористоводородной подтверждают реакцией с раствором серебра нитрата [5,6,7]:
Для идентификации верапамила гидрохлорида в растворе для инъекций и таблетках помимо физико-химических методов используют химические реакции [6]. Так, при действии на верапамил раствором ртути (II) хлорида образуется белый осадок (реакция на хлорид-ионы). При добавлении к раствору верапамила в кислой среде раствора калия перманганата, фиолетовая окраска последнего переходит в желтую... Внутривенно применяют при острых приступах стенокардии, приступах суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии и гипертонических кризах [17]. В работе [23] приведены исследования по влиянию верапамила на уменьшение дисперсии реполяризации желудочков сердца у больных, получавших лечение гемобластозов и злокачественных опухолей различных локализаций антрациклиновыми антибиотиками, которые приводили к повреждению сердца. Внутривенно для купирования пароксизма суправентрикулярной тахикардии вводят взрослым медленно 0,005-0,01 г (2-4 мл 0,25% раствора). Повторно для поддерживающей терапии вводят 1 раз в день капельно со скоростью 0,005 мг/кг в минуту не ранее чем через 30 мин после струйного введения. Раствор верапамила готовят разведением 2 мл 0,25% раствора препарата (1 ампула) в 100-150 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Детям назначают препарат в меньших дозах: до 4 лет дают обычно внутрь по 0,02 г (20 мг) 2-3 раза в день; до 14 лет – по 0,04 г (40 мг) 2-3 раза в день. Внутривенно вводят в возрасте от 1 года до 5 лет по 0,002-0,003 г (2-3мг), от 6 до 14 лет – по 0,0025-0,005 г (2,5-5 мг). Верапамил обычно хорошо переносится. Однако возможны тошнота, рвота, головокружение, повышенная усталость, развитие периферических отеков, аллергических реакций; относительно часто (особенно при длительном приеме) возникают запоры атонического характера. Большие дозы могут вызывать артериальную гипотензию, атриовентрикулярную блокаду [17,18]. Считают, что дестабилизация лизосом и накопление ацилкарнитинов, нарушают проницаемость мембран, являясь одним из механизмов повреждения миокарда при ишемии. В работе [24] установлено, что верапамил способствует стабилизации лизосомальных мембран, не влияя на аккумуляцию карнитина. Установлено также, что верапамил является ингибитором для Са2+-зависимой NOS из тимоцитов и гепатоцитов крыс линии Вистар и SHR, что существенно расширяет представления о его механизме действия и позволяет более эффективно проводить фармакотерапию этим препаратом [25].
ЛИТЕРАТУРА
1. Luurtsema G., Windhorst A.D., Herscheid I.D., Franssen E.J. Synthesis and PET-studies of (R)- and (S)-[11C]verapamil for measuring PGP function in MDR1A(+/+)/B(+/+) and MDR1A(-/-)/B(-/-)nie e // J. Label Compounds and Radiopharm. - 2001. - Vol. 44, № 1. – P. 313. 2. Pat 5910601 USA, MPC6 C 07 C 225/07, 225/33. Chiral nitriles, their preparation and their use for the manufacture of verapamil and analogues / McCague Raymond, Wang Shouming; Darwin Discovery Ltd. - № 08/624431; Заявл. 26.09.94; Опубл. 08.06.99, НПК 558/354. 3. Заявка 19736432 Германия, МПК6 С 07 С 211/27. Verfahren zur Herstellung von N-methyl-2-(3?4-dime hoxyphenyl)-ethylami / Fuch E., Breitscheidel B., Becker R.; BASF AG. - № 19736432.2; Заявл. 21.08.97; Опубл. 25.02.99. 4. Brinna E., Fuganti C., Grasselli P., Serra S. Enzyme-mediated synthesis of (S)- and (R)-verapamil // Eur. J. Org. Chem. – 2001. - № 7. – P. 1349-1357. 5. Державна фармакопея України. 1 видання. – Х., 2001. – 531 с. 6. British Pharmacopoeia, 1993. V. II. 7. United States Pharmacopoeia. – 22-th Ed. – Rockville, 1990. – P. 1739. 8. ВФС 42-1450-84. Раствор верапамила гидрохлорида 0,25% для инъекций. 9. Issa G.M., Salem A.A., Bahbouh M.S. Charge transfer complex formation in spectrophotometric determination // Annal. Lett. – 1997. – Vol. 30, № 6. – P. 1153-1166. 10. Раменская Г.В. ВЭЖХ-анализ верапамила и его метаболита в плазме крови // Фармация. – 2003. – C. 38-39. 11. Sawicki W. A validated method for the determination of verapamil and norverapamil in human plasma // J. Pharm. and Biomed. Anal. – 2001. – Vol. 25, № 3-4. – P. 689-695. 12. Asafu-Adjaye E.B., Shiu G.K. Solid-phase extraction-high performance liquid chromatography determination of verapamil and norverapamil in urine // J. Chromatogr. B. – 1998. – Vol. 707, № 12. – P. 161-167. 13. Определение изомеров верапамила в субстанциях и таблетках / Н.В. Терещук, Л.М. Красных, В.Г. Кукес и др. // Фармация. – 2008. – № 4. – С. 11-13. 14. Shahriyar S.M., Laucam C.A. A simple HPLC method with spectrophotometric detection for the simultaneous assay of nifedipine and verapamil in rat plasma // J. Liq. Chromatogr. and Relat. Technol. – 2000. – Vol. 23, № 8. – P. 1253-1265. 15. Разработка и оценка жидкостно-хроматогра ического метода определения верапамила в капсулах / Cinmieniezek A., Hopkala H. // J. Liq. Chromatogr. and Relat. Technol. – 2001. – Vol. 24, № 3. – P. 393-400. 16. Жмаева Е.В., Даньшина И.В., Шеховцева Т.Н. Ферментативный метод определения ряда лекарственных препаратов // Всерос. конф. «Хим. анал. вещ-в и матер.», Москва, 16-21 апр., 2000: Тез. докл. – М., 2000. – С. 56. 17. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1. – 14-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С.Б. Дивов, 2002. – 540 с. 18. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. – М.: «Универсум Паблишинг», 1997. – 530 с. 19. Харкевич Д.А. Фармакология. – М.: Медицина, 1993. – 544 с. 20. Влияние верапамила на функциональное состояние тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца / Ю.Б. Белоусов, О.А. Азизова и др. // Кардиология. – 1989. - № 2. – С. 42-45. 21. Берхин Е.Б., Гуревич В.В. Влияние верапамила (изоптина) на функцию почек // Фармакол. и токсикол. – 1980. - № 1. – С. 73-77. 22. Антиаритмическая эффективность магния сульфата и верапамила при экспериментальной модели парасистолии / В. Мороз, Т. Липицкий., Ю. Липицкий и др. // Ліки України. – 2001. - № 1. – С. 55-56. 23. Вплив верапамілу та пропранололу на дисперсію реполяризації шлуночків у хворих, які отримували високі кумулятивні дози антрациклінових антибіотиків / М.Т. Ватутін, О.В. Кєтінг, Н.В. Калініна, О.П. Перепелиця. – Ліки. – 2001. - № 5-6. – С. 7-10. 24. Романов Б.К., Савилов К.В. Ланикор и верапамил в профилактике метаболических нарушений миокарда при острой гипоксии // 4 Рос. нац. конг. «Человек и лекарство», Москва, 8-12 апр., 1997.: Тез. докл. – М., 1997. – С. 109. 25. Орлова Е.В. Изучение влияния кальциевого антагониста верапамила и иммуномодуляторров (Т-активина и циклофосфамида) на кинетические свойства Са2+-зависимой NOS из тимоцитов и гепатоцитов крыс / Е.В. Орлова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2005. – № 4. – С.25-29.
* Примечание. Уникальность работы указана на дату публикации, текущее значение может отличаться от указанного.
